Lors d'un combat qui l'oppose à une bête féroce, le jeune prince Ashitaka, est blessé au bras. Ashitaka apprend de la prêtresse du village que ses jours sont comptés. Il se voit donc contraint de quitter son village pour découvrir la cause de ce mal qui le ronge.

Princesse Mononoke est très certainement l'oeuvre la plus sérieuse de Miyazaki, avec Nausicaa. D'ailleurs, il est intéressant de constater le nombre de similitudes entre ces deux oeuvres, que ce soit au niveau des personnages, ou de l'histoire. Il s'agit d'un combat, désespéré, qui oppose la nature, sous les traîts d'un dieu, et les hommes. Mais contrairement à Nausicaa, le message écologiste, l'hymne à la nature, est transmise de façon plus discrète et peut-être moins caricaturale. En fait, Princesse Mononoke est avant tout un film épique, une quête, l'histoire d'un jeune héros innocent qui part à la recherche d'une vérité. C'est alors l'occasion de découvrir un monde fantastique peuplé d'êtres merveilleux et étonnants, fruits de l'imagination sans borne d'un génie. Doté d'un budget colossal pour un film d'animation japonais, Mononoke Hime est une véritable perle esthétique et technique. Néanmoins, malgré toutes ces qualités, Princess Mononoke n'a pas le charme et la magie de Laputa, certainement l'oeuvre la plus aboutie du maître.